摘要：近年來，糖尿病的患病率仍呈上升趨勢發展，據IDF國際糖尿病聯盟數據顯示，截止2017年，全球患有糖尿病人數超過4億人，僅中國就有1.14億人，占比高達28.5%，中國是全球糖尿病患病人數最多的國家。然而目前為止，全球范圍內仍還沒有一種可以治愈糖尿病的方法被批準應用于臨床。

糖尿病是一種慢性疾病，雖不如癌癥、心臟病等疾病來勢兇猛，但會對患者的正常生活帶來不便。糖尿病患者不僅要注意日用飲食還要定期注射胰島素，繁瑣且痛苦，長期頻繁的注射使用胰島素還可能出現胰島素水腫、低血糖等一系列副作用癥狀。胰島素直接注射到患者血液中，只有少部分能直接到達肝臟，其余的被肌肉和脂肪截存，導致患者體重增加。因此克服胰島素的不足，是未來研發的重要方向之一。

改變進藥方式和延長藥效時間是克服注射胰島素不足的主要突破點

為了解決糖尿病治療的缺陷問題，多年來科研人員致力于胰島素的改良，尋找克服胰島素的缺點。新型胰島素的研究方向為口服胰島素和長效胰島素。

口服胰島素是以改變進入方式來克服胰島素的不足。由于長期頻繁注射對患者帶來極大的痛苦和不便，自胰島素發現以來，科研人員就一直在探索更方便溫和的應用胰島素方式，包括注射裝置和技術，吸入、口服等用藥方式，其中口服最受世人關注，但是到目前為止還沒有口服胰島素獲得批準上市銷售。口服胰島素實現商業化的最大挑戰在于生物利用率較低，容易被腸胃酸性環境和蛋白酶降解，很難透過腸道上皮被血液吸收，這些難題阻擋了無數的研發藥企。

超長胰島素是延長胰島素的作用時間，以降低胰島素的注射頻率。隨著口服胰島素研究進展的不佳，醫藥公司更傾向于研發如何延長胰島素的注射間隔。胰島素根據作用效果時間的差異可以分為以下幾類：短、中、長效胰島素和速效胰島素、預混胰島素，不同劑型的胰島素具有不同特點，如短效胰島素作用時間短，起效快，適合糖尿病急性救治;中長效胰島素作用時間長久，起效慢，常用于補充基礎胰島素。目前長效胰島素已經得到廣泛使用，如諾和諾德研發生產的超長效德谷胰島素，每注射一次持續時間長達42小時，可以更好的維系血糖濃度降低低血糖發生的風險。不同類型胰島素的活性曲線如圖1所示。

圖1 不同類型胰島素的活性曲線

(資料來源：Diabetes Education Online)

降低胰島素注射難度的智能化設備可代替機體內胰腺分泌系統

科學家在對胰島素藥物研發更新換代的同時，胰島素治療裝置也由基礎的注射器注射發展到現在的胰島素泵、胰島素筆等設備。人工胰腺的概念是上世紀70年代提出的，采用電子機械方法代替機體內的胰腺分泌系統。“雙C系統”的出現使人工胰腺得以實現，雙C系統是指持續血糖監測儀和皮下胰島素輸注系統構成的系統。持續血糖監測儀系統是一種可以不間斷監測血糖水平的儀器，借助傳感器獲得血糖數據的同時不斷將數據進行輸出;持續皮下胰島素輸注系統是一種小型電子設備，掛在患者腰部，通過一根軟管連接體內，按照人體所需要的劑量自動推注到患者體內。兩種系統結合在一塊，可以形成一個閉環的胰島素泵，它能獨立完成“血糖監測—治療決策—調整劑量—胰島素輸入”等過程，安裝完成后，再也無需患者自行插手。人工胰腺運作機理如圖2。

目前符合這一概念且已上市的“人工胰腺”是美敦力的MiniMed 670G，該系統是全球第一個批準上市的閉環胰島素輸注系統。MiniMed 670G產品等上美國《時代周刊》2016年度25大最佳發明榜單。

圖2 人工胰腺運作機理

(資料來源：IP創新贏)

葡萄糖激酶激活劑保護β細胞成為糖尿病創新的治療方式

除了對胰島素進行改良外，科學家同樣在胰島素吸收、作用和分泌的全過程中找到新的切入點，目前已經有一些新的研究成果表現積極，并受到資本市場的關注。華領醫藥研發的新型口服藥Dorzagliatin是一種第四代葡萄糖激酶激活劑，該藥可針對患者血糖平衡傳感器葡萄糖應激酶的功能受損進行有效治療，主要恢復二型糖尿病患者的葡萄糖穩態平衡。當前糖尿病口服藥的最大缺陷為藥物作用后僅能夠干預患者體內的血糖濃度，不能保護和修復受損的造胰島素β細胞，導致大部分患者后期仍然無法維持血糖濃度的平衡，需要重復性的注射胰島素治療。而Dorzagliatin這款藥物正是針對這些弊端研發出的產品，產品原理是從根源上恢復患者血糖濃度平衡狀態，避免避免患者β細胞的惡化。該藥物雖處于臨床試驗中，但受到資本市場的追捧，2018年成功融資1.17億美元，目前華領醫藥已在香港上市。

結語

全球糖尿病患者人群數量龐大，而且還在持續增長，尤其我國是全球患病人數最多的國家，對糖尿病藥物需求量增大。目前糖尿病治療藥物中胰島素依然占據半壁江山，使用的糖尿病患者依賴程度較高;目前改變胰島素的進藥方式和延長胰島素藥效時間是克服注射胰島素不足的主要突破點，開發降低胰島素注射難度的智能化設備也是未來的研發重點方向。隨著新藥研發不斷突破，未來存在出現顛覆胰島素新藥的可能性，重塑糖尿病藥物市場。